Il Futuro del trapianto del Fegato

Mario Strazzabosco (Yale University)

Il trapianto di fegato rappresenta la migliore opzione terapeutica per un notevole numero di condizioni cliniche che causano una grave ed irreversibile insufficienza epatica o l’insorgenza di un carcinoma epatocellulare. Il successo di questa procedura medico-chirurgica è strabiliante: di 100 pazienti altrimenti destinati ad una prognosi rapidamente infausta, almeno 70 saranno ancora vivi a 10 anni di distanza dal trapianto. Per un epatologo che ha iniziato la sua vita professionale a cavallo dell’era della diffusione clinica del trapianto di fegato, questo rappresenta il realizzarsi di un sogno. Un “miracolo” che avviene ogni giorno davanti ai nostri occhi. Pazienti, sofferenti, profondamente provati e trasformati anche nell’aspetto esteriore dalla consunzione causata dall’insufficienza epatica, ritornano alla vita nel giro di poche settimane. Il loro aspetto si modifica rapidamente, la cute cambia colore, diviene elastica, la massa muscolare aumenta, ritorna il sorriso. Il paziente che conoscevi è scomparso e davanti a te è ora seduto quello sconosciuto che avevi spesso visto ritratto nelle immancabili foto dei momenti felici di prima della malattia. Il poter testimoniare questa metamorfosi è la forza motrice che spinge i “medici del trapianto” ad accettare il lungo e difficile lavoro che genera il cosiddetto “miracolo”.
Il trapianto di organo solidi, è oramai uscito dalla sua fase sperimentale, ed è divenuto una procedura medico-chirurgica, estremamente complessa, ma alla portata di ogni maggiore ospedale. I problemi che si presentano ora sono molto diversi dal controllo del rigetto e dall’ottimizzazione della tecnica chirurgica, che tanto preoccupavano Sir Roy Calne e Thomas Starzl. Il futuro del trapianto di fegato come procedura clinica e disciplina scientifica, dipende dalla capacità di risolvere quattro aree critiche, che sono in qualche modo state generate dal suo stesso successo. Queste sono 1) l’accessibilità al trapianto (corretta valutazione dei bisogni reali, approntamento di sistemi di allocazione degli organi che siano trasparenti e giusti sia dal punto di vista morale che scientifico, incremento della disponibilità degli organi); 2) la sicurezza e l’efficacia del trapianto (prevenzione della recidiva della malattia di fegato che ha condotto a trapianto, studio di farmaci e protocolli immunosoppressivi che ne minimizzino i rischi, induzione della tolleranza immunologica, riduzione dei rischi chirurgici); 3) il costo del trapianto e dei farmaci, che rendono la procedura economicamente insostenibile proprio nelle aree dove maggiore ne è la sua necessità; 4) la discussione e possibilmente la risoluzione di aspetti etici che divengono sempre più pressanti, quali i principi di allocazione, alcune indicazioni controverse (“individual justice vs population utility”), e le problematiche connesse al trapianto da vivente, al mercato di organi, ad alcune pratiche odiose come l’utilizzo di organi prelevati da condannati a pena capitale.
Il numero di trapianti di fegato eseguito negli Stati Uniti nel 2005 è stato di 6,441, per la maggior parte provenienti da donatore deceduto per morte cerebrale, anche se rispettivamente 320 e 260 circa provenivano da donatori viventi e da donatori deceduti per morte cardiaca. Grazie all’adozione del criterio di allocazione secondo MELD, per la prima volta il numero di donatori in lista attiva non è aumentato. Questo sistema di allocazione, dando priorità ai pazienti il cui rischio di morte a tre mesi è più elevato, ha consentito di utilizzare il criterio del bisogno reale nella allocazione degli organi. Nel 2005, sono stati immessi in lista 11000 pazienti ed altrettanti ne sono usciti. Purtroppo solo il 60% è uscito dalla lista perché trapiantato. Se si considerano i pazienti tolti per miglioramento ed i pazienti tolti dalla lista per sopravvenute complicanze extraepatiche, si può stimare che per coprire i bisogni sia necessario portare la percentuale di assensi alla donazione dall’attuale 54% (negli USA) a circa l’85%. Questo traguardo risulta al momento difficilmente attuabile per la persistenza di ostacoli culturali ed organizzativi di ardua soluzione.
I chirurghi del trapianto stanno facendo miracoli nell’innovare le tecniche chirurgiche e questo ha portato allo “split liver”, al trapianto da vivente, all’utilizzo di donatori dopo morte cardiaca. Per quanto complesse, queste metodiche, se applicate da mani esperte e nei pazienti giusti consentono sopravvivenze simili alla metodica classica che utilizza il trapianto di un fegato intero.
I medici del trapianto, da canto loro, sono impegnati in una ricerca i cui orizzonti sono molto più lontani, ma non meno promettenti, e non meno complessi dal punto di vista etico. L’idea è quella di sfruttare l’enorme capacità rigenerativa del fegato e le proprietà delle cellule staminali per ritardare l’evoluzione della malattia, sostenere la funzione dell’organo ed eventualmente, come nel caso delle malattie genetiche, sostituire la funzione delle cellule malate, trapiantando cellule staminali o epatociti provenienti da individui sani. Malgrado il successo mediatico di definizioni come “terapia cellulari”, “stem cell therapy” e “medicina rigenerativa” questi studi sono ancora lontani dalla loro applicazione clinica. L’unica reale applicazione clinica rimane per ora il trapianto di cellule staminali emopoietiche, che però trova scarsa applicazione in epatologia. Tuttavia, come bene ha evidenziato Konrad Lorenz, l’evoluzione delle conoscenze non è lineare, bensì procede per balzi successivi, resi possibili dall’improvviso e spesso casuale verificarsi di grandi innovazioni, che impattano su tutto il sistema di conoscenza. Quindi, la traslazione clinica di questi studi potrebbe anche essere sorprendentemente rapida.
Talmente numerose sono le “fatiche” che attendono la trapiantologia, anche nella sua fase della maturità, che il National Institute of Health negli Stati Uniti ha promosso un “Action Plan” che si sviluppa in almeno 10 aree principali sulle quali l’attenzione dei ricercatori dovrebbe essere focalizzata. Noi medici-ricercatori non possiamo che ritenerci fortunati ed orgogliosi di vivere in questo momento così intellettualmente stimolante. Ed andiamo giustamente orgogliosi per i seimila malati di fegato, che, nel 2005, grazie al trapianto, ed ai 1500 milioni di dollari ne hanno rappresentato il costo, sono potuti ritornare alle loro famiglie perche’ pensiamo che la vita non ha prezzo. Consideriamo allora attentamente quanto scritto da Bill Gates in una recente lettera all’ Economist “la stragrande maggioranza della ricerca medica è dedicata ai problemi sanitari delle nazioni più ricche …. questo iato dovrà essere colmato, in modo tale che anche coloro nati nei paesi in via di sviluppo abbiano le stesse condizioni sanitarie di coloro nati nei paesi occidentali”. Forse la nostra missione di “medici del trapianto” sarà veramente realizzata in pieno solo quando una parte di ciò che stiamo imparando col trapianto si tradurrà in migliore prevenzione e migliori condizioni di salute anche per coloro tra noi che versano in condizioni economiche e sociali più fragili.

Mario Strazzabosco M.D, PhD
Professor of Medicine,
Director of Transplant Hepatology
Department of Internal Medicine
Section of Digestive Diseases